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会议强调了斑马鱼对人类疾病研究的效用

2019-05-07 10:51:29 医学研究181℃

  会议强调了斑马鱼对人类疾病研究的效用

  2012年7月8日

  作为观赏鱼的流行斑马鱼现在在研究实验室中作为研究人类疾病的模式生物体具有重要地位。

  在6月20日至24日在威斯康星州麦迪逊市举行的2012年国际斑马鱼发展会议上,许多发言强调了斑马鱼用于检查人类疾病的基本生物学机制以及确定一系列令人印象深刻的器官和系统疾病的潜在治疗方法的效用。

  炎症性肠病

  炎症性肠病(IBD)虽然很少致命,但由于腹痛,腹泻,呕吐,出血和严重痉挛,可对个体的生活质量产生实质性的负面影响。这种慢性炎症的原因在很大程度上是未知的现有的治疗方法,通常是抗炎药,通常无效。此外,IBD通常与患肠癌的风险增加有关。

  匹兹堡大学的研究人员正在使用斑马鱼来研究导致肠道炎症的生物学机制,正如IBD中常见的那样,提供了额外的理解,可以开发更好的疗法。与医学博士,医学博士Nathan Bahary合作的研究助理Prakash Thakur描述了一种突变斑马鱼菌株,该菌株具有与IBD相似的许多病理特征,包括炎症,异常绒毛结构,紊乱的上皮细胞,细菌生长增加和大量细菌在肠道中死亡的细胞。 “在该突变体中可以看到该疾病的大多数标志性特征。我们利用这种鱼作为解开可能导致肠道炎症性疾病的肠道病理学基本机制的工具,“塔库尔先生说。

  这种鱼有一种基因突变,破坏了一种叫做磷脂酰肌醇(PI)的重要信号分子的从头合成。塔库尔及其同事发现,缺乏从头PI合成导致细胞应激的慢性水平,尤其是内质网应激,最终导致炎症。靶向细胞应激反应途径的药物或其他干预措施,而不仅仅是炎症,有助于恢复健康的肠道结构并增加鱼肠中的细胞存活,这表明这种机制是包括IBD在内的炎性疾病患者的潜在治疗靶点。

  阿霉素诱导的心力衰竭

  多柔比星是一种有效的化疗药物,用于治疗多种类型的癌症,包括白血病,淋巴瘤,癌,软组织肉瘤和膀胱癌,乳腺癌,肺癌,胃癌和卵巢癌。不幸的是,药物诱发的心肌病是一种常见的副作用,并且可能导致癌症患者的心力衰竭,不仅在治疗期间,而且在数月或数年之后。

  “我们希望找到一种只能阻断多柔比星副作用但保留治疗效果的药物”。 Yan Liu博士是马萨诸塞州综合医院Randall Peterson博士实验室的博士后研究员。

  刘博士开发了阿霉素诱导的心肌病斑马鱼模型。鱼在治疗后两天内出现心力衰竭,其症状与人类相似,包括心肌细胞减少,心室塌陷和心跳无效。

  研究人员使用该模型筛选了数千种潜在的药物化合物,并确定了两种 - 维生素和二苯基脲 - 这两种药物均能改善心脏功能并减少心脏中阿霉素诱导的细胞死亡。重要的是,这两种化合物都特异性地保护心脏组织,而不是肿瘤细胞,免受多柔比星的毒性作用。两者似乎都通过抑制心脏细胞中的特定信号传导途径c-Jun N末端激酶途径而不是肿瘤细胞起作用。

  

  刘博士还报告了有希望的初步结果,小鼠显示细胞死亡减少和心脏功能改善,这表明这些化合物也可能在哺乳动物中具有活性,并为特异性治疗阿霉素的副作用而不否定其抗肿瘤活性提供了希望。

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  脊髓性肌萎缩症(SMA)是一组进行性神经退行性疾病,其影响控制肌肉的脊髓神经,导致虚弱,运动困难,姿势不良以及呼吸和进食困难。

  SMA与特定运动神经元存活基因SMN1的突变有关。尽管小鼠研究已经报道了运动神经元和肌肉之间不成熟和无效的突触连接,但对导致这些问题的分子机制或它们如何被修复知之甚少。

  研究生Kelvin See与新加坡国立大学的Christoph Winkler博士合作,使用具有活动敏感荧光的斑马鱼,提供运动神经元激活的视觉读数。他们证实,低SMN1水平与钙离子的低神经元流入有关,钙离子在触发神经递质释放并因此刺激肌肉中起关键作用。通过他们的斑马鱼模型,See先生和Winkler博士还发现了另一种具有相似作用的基因,即neurexin,它在突触结构中很重要,但从未涉及过SMA。

  在一项意外的发现中,研究人员发现他们可以使用相同的传感器来观察相邻细胞类型Schwann细胞的活化。 “这给了我们独特的机会来观察SMN1不仅在运动神经元中而且在周围组织中的作用”。查先生说。

  他们还发现施万细胞的兴奋性降低,这表明对SMA的全面了解将需要更广泛地了解受影响的细胞群。他们的结果为SMA中断的基本过程提供了一些新的见解。

  急性T细胞淋巴母细胞白血病和淋巴瘤(T-ALL / T-LBL)

  人急性T细胞淋巴细胞白血病(ALL)和淋巴瘤(LBL)在儿科患者中具有高复发率并且在成人中具有高死亡率。目前在波士顿大学医学院药理学系和癌症研究中心的惠峰医学博士正在利用斑马鱼白血病模型寻找这些疾病的新分子治疗方法。

  迄今为止,研究已经确定了ALL和LBL中涉及的几种生物学途径,所有这些途径都具有共同的已知致癌基因c-Myc。然而,Myc是如此常见,参与调节超过15%的基因,这是非常难以研究的。

  “因为这是下游靶标的巨大列表,所以预测靶向治疗Myc相关癌症的途径中的哪些基因是非常具有挑战性的,”冯博士说。

  在与Dana-Farber癌症研究所的Thomas Look,M.D。合作进行的工作中,冯博士将斑马鱼遗传学的力量与人类临床研究相结合,以研究潜在的感兴趣基因。

  他们利用一种在两个月大的时候可靠地发展为T细胞淋巴瘤的鱼类,发现了一种名为DLST的新基因,它参与细胞的代谢和能量产生。来自人类癌细胞系和患者的证据表明异常高水平的蛋白质也可能参与人类疾病。

  降低鱼类的DLST活性显着延迟了肿瘤的进展和生长,这表明它是开发ALL和LBL新疗法的有希望的目标。

  资料来源:美国遗传学会

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