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停滞发育的脑肿瘤细胞有助于保护癌症的细胞变

2019-05-07 11:07:55 医药科技66℃

  停滞发育的脑肿瘤细胞有助于保护癌症的细胞变种

  2013年8月8日

  德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家本周在早期版本中报告说,一项推动未成熟细胞成长并实现其命运的计划,作为有用的专用细胞在最常见和最致命的脑肿瘤形式中被短路。美国国家科学院院刊(PNAS)。

  第一作者,基因组医学讲师Jian Hu博士说,这些前体细胞积聚在细胞青春期,导致多形性胶质母细胞瘤(GBM)细胞变异,使其难以治疗。

  “这种被捕的发展是由GBM细胞的可塑性 - 它们的干细胞样生产许多类型细胞的能力 - 以及被称为终末分化的细胞成熟过程的破坏”所驱动的。资深作者和MD安德森校长Ronald DePinho,M.D。

  通过搜索GBM细胞缺失的基因而不是突变,Hu及其同事发现了一种关键的分化途径,其缺失促进肿瘤生长。 “如果成胶质细胞瘤细胞经历分化,则肿瘤将停止生长”。胡说。 “但我们已经证明,如果终端分化电路消失,它们会卡在中间并产生许多不同的细胞类型。”

  这种细胞多样性或异质性是癌症的标志,有助于其存活和进步。 “多形式”是指“多形式”。多形性胶质母细胞瘤反映了肿瘤之间和内部的异质性。

  PNAS的出版物是DePinho的就职论文,这是美国国家科学院新成员在该期刊上发表的第一篇论文。 DePinho于2012年当选为着名的学院.PNAS本周还与DePinho发表了一个问答式的采访。

  癌症干细胞:异质性机器

  “当正常的神经干细胞分裂时,它产生自身的一个拷贝和一个预定分化为神经元,星形胶质细胞或少突胶质细胞的前体细胞的拷贝”。胡说。

  GBM细胞似乎锁定在茎状状态,这可导致未分化细胞的失控分裂。

  71个人胶质母细胞瘤样品的微阵列分析显示,神经元和支持细胞的干细胞和前体细胞标记物水平高。较少的细胞表达终末分化的标志物。总体而言,未成熟细胞主导的细胞异质性水平很高。高级别胶质瘤具有更大的异质性。

  筛选参与神经系统发育的基因

  该团队随后对癌症基因组图谱GBM数据库进行了调查,寻找在神经系统发育中具有已知作用并经常被删除的基因。

   在鉴定的71种基因中,A2BP1引起GBM细胞系中集落形成的显着减少。 A2BP1是在神经发育中有活性的基因剪接因子,其在突变时涉及发育和精神疾病。

  通过分析430个TCGA GBM样本,研究人员发现在10%的肿瘤中A2BP1被删除。然而,另外的分析表明其蛋白质在90%的样品中不存在或急剧减少。该基因在其他神经系统肿瘤中也被删除,48%的结肠癌样本和18%的肉瘤也被删除,这表明癌症具有重要的肿瘤抑制作用。

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  在GBM倾向的癌前期神经干细胞中沉默A2BP1导致15周后小鼠脑中的肿瘤形成,而对照小鼠在25周内无肿瘤。迫使该基因在小鼠和人胶质瘤干细胞系中的表达通过使未成熟细胞试图分化成神经元来破坏肿瘤形成,所述神经元随后死于细胞凋亡。

  确定开启A2BP1的基因

  为了解释仅有10%的肿瘤中A2BP1的缺失,但90%的肿瘤中蛋白质缺失或减少,研究小组搜索了转录因子,这些因子可能会导致A2BP1缺失或被抑制。

  他们发现5%的样本中Myt1L缺失,80%的肿瘤中蛋白质缺失或大大减少。 Myt1L的表达或抑制在干细胞系和小鼠中具有与由A2BP1中的相同作用引起的那些相似的作用。

  Myt1L也是已知将成纤维细胞转分化为神经元的三种基因之一,该研究首次将Myt1L与A2BP1联系起来,Hu说。

  与A2BP1相互作用的RNA的多步分析指出已知的肿瘤抑制因子TPM1是介导A2BP1分化和癌症阻断活性的关键基因。

  TPM1蛋白有两种形式,一种被发现具有比另一种更高的癌症阻断活性。通过A2BP1剪接TPM1增加了更大的肿瘤抑制活性的水平。随后的实验表明,这种形式的TPM1蛋白显着降低了细胞培养物中胶质母细胞瘤的形成,侵袭和迁移,并阻碍了小鼠的肿瘤形成。

  GBM抑制事件链

  除了发现GBM中A2BP1的缺失和抑制外,研究小组还确定Myt1L开启A2BP1,将TPM1拼接成细胞分化的肿瘤抑制模式。 “这可能不是A2BP1抑制肿瘤的唯一方法,但它是一种关键机制,”胡说。

  一些疗法,主要是血液恶性肿瘤,通过迫使未成熟细胞分化来起作用。人们一直希望分化治疗可能对胶质母细胞瘤起作用,但胡锦涛指出,如果细胞分化机制缺失,它可能效果较差。

  他们的研究可能会导致生物标志物表明分化疗法是否会对某一特定肿瘤起作用。作者指出,阻断干燥途径和激活Myt1L-A2PB1分化的药物组合可能为GBM提供有效的治疗。

  资料来源:德克萨斯大学安德森分校癌症中心

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